Tumore al seno HER2 positivo

Introduzione

Il recettore HER2 (in precedenza chiamato anche HER2/Neu) è una (glico)proteina di membrana con attività tirosin-chinasica (favorisce cioè la fosforilazione dell’aminoacido tirosina). Appartiene alla famiglia dei recettori del fattore di crescita epidermico (EGFR/ErbB): questi recettori sono essenziali per controllare la crescita e la differenziazione delle cellule epiteliali.

L’importanza di questi recettori è che l’aberrante sovraespressione della proteina HER2 ha associazioni con alcuni adenocarcinomi, tra cui ovaio, endometrio, cervice e tumori del polmone, dell’esofago, della giunzione gastroesofagea, dello stomaco, della vescica e, soprattutto, della mammella. La proteina è fortemente associata a un aumento delle recidive della malattia ed è un fattore prognostico sfavorevole per la sopravvivenza. Per questo motivo, HER2 è un importante bersaglio prognostico per la terapia di vari tipi di cancro.

Eziologia ed epidemiologia

L’amplificazione o la sovraespressione di HER2 si verifica in circa il 20-30% dei tumori alla mammella, ed in alcuni tumori ovarici e gastrici. Tale presenza conferisce un comportamento biologico peggiore e un’aggressività clinica nel carcinoma mammario. Quest’ultimo può possedere da 25 a 50 copie del gene HER2 e un aumento da 40 a 100 volte della proteina HER2 con conseguente 2 milioni di recettori espressi sulla superficie delle cellule tumorali.

L’amplificazione di HER2 aumenta lo sviluppo tumorale nel seno, verificandosi in quasi il 50% dei carcinomi in situ. Il fatto che solo il 20% dei tumori al seno invasivi sia amplificato con HER2 suggerisce come molti dei tumori in situ con amplificazione HER2 non progrediscano mai verso lo stadio invasivo.

Fisiopatologia

Il recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2) è un membro della famiglia del fattore di crescita epidermico dei recettori della tirosina chinasi.  Tali recettori sono essenziali per la proliferazione cellulare, la differenziazione e la sopravvivenza ma le cellule contenenti HER2 hanno il più alto potenziale replicativo tra tutti i complessi HER. 

Requisiti e procedura del campione

Il test di routine dell’espressione di HER2 è fortemente raccomandato per le Pazienti con nuova diagnosi di carcinoma mammario, così come per quelle con carcinoma mammario metastatico, poiché le Pazienti con un alto livello di espressione di HER2 trarrebbero beneficio dagli agenti mirati a HER2.

Biopsia del cancro: i test per HER2 vengono solitamente eseguiti su campioni bioptici tramite aspirazione con ago sottile, biopsia con ago centrale, biopsia mammaria assistita da vuoto o escissione chirurgica. Il campione raccolto otterrà un punteggio basato sul modello di colorazione della membrana cellulare.

Siero: il dominio extracellulare di HER2 può staccarsi dalla superficie delle cellule tumorali. L’utilizzo del test di immunoassorbimento enzimatico (ELISA) per misurare l’HER2 sierico fornirebbe un metodo meno invasivo per determinare lo stato di HER2 rispetto a una biopsia.

Tutti le Pazienti che sono risultate positive per HER2 dovrebbero ricevere la terapia diretta HER2. Gli unici risultati del test previsti per beneficiare della terapia anti-HER2 sono il punteggio IHC 3+ o il rapporto FISH maggiore o uguale a 2 (vedi dopo). Gli aggiornamenti di Linee Guida e Protocolli suggeriscono di ripetere il test se:

• Il test iniziale era HER2-positivo in un carcinoma istologico di grado 1 di carcinoma duttale o lobulare infiltrante, positivo al recettore ormonale. 
• La presenza di una qualsiasi delle seguenti istologie, tutte pure almeno al 90%: mucinose, cribriformi, tubulari o adenoide cistiche

Tumori HER2 Positivi: Implicazioni cliniche e sopravvivenza

I tumori al seno amplificati con HER2 hanno caratteristiche biologiche e cliniche uniche come aumento dei tassi di proliferazione, alto grado istologico e nucleare, bassi livelli di ER e PR, maggiore aneuploidia (variazione del numero dei cromosomi, ad indicare una maggiore differenziazione dalle cellule non tumorali), tendenza a metastatizzare nei visceri del SNC, resistenza relativa alla terapia endocrina e maggiore sensibilità alla doxorubicina (chemioterapico).

Diverse terapie mirate a HER2 hanno l’approvazione medica per il cancro al seno, tra cui trastuzumab, pertuzumab, ado-trastuzumab emtansine, lapatinib, trastuzumab-deruxtecan e tucatinib. Alcuni sono ancora in fase di sperimentazione clinica. Gli agenti attualmente utilizzati includono:

• Trastuzumab, un anticorpo monoclonale. Si lega al segmento extracellulare dei recettori HER2. Il suo meccanismo d’azione non è ancora del tutto compreso. Sembra avere i suoi effetti più significativi sui tumori con aumento degli omodimeri di HER2. Sebbene non blocchi l’autofosforilazione di HER2, inibisce la segnalazione a valle di HER2. Inoltre, può interrompere l’interazione HER2/Src e migliorare la citotossicità mediata da anticorpi, induce la risposta immuno-mediata che provoca l’internalizzazione e la sottoregolazione di HER2.
• Pertuzumab: è anche un anticorpo monoclonale. Si lega al dominio di dimerizzazione extracellulare di HER2 e gli impedisce di legarsi a sè stesso o ad altri membri della famiglia EGFR. Il dosaggio è in combinazione con trastuzumab piuttosto che con un singolo agente.
• Ado-trastuzumab emtansine: noto anche come T-DM1 è un coniugato anticorpo-farmaco composto da trastuzumab ed emtansine, l’agente antimicrotubulo.
• Lapatinib: è un inibitore della tirosina chinasi contro EGFR1 e HER2, inibendo le vie di segnalazione a partire dal livello di HER2.
• Trastuzumab-deruxtecan: è un coniugato anticorpo-farmaco composto da trastuzumab e deruxtecan, un inibitore della topoisomerasi I. 

Le Pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2 positivo sono generalmente gestite con una combinazione di chemioterapia e agenti diretti contro HER2. Le Pazienti con recettori ormonali positivi e carcinoma mammario metastatico HER2-positivo, possono ricevere una combinazione di terapia diretta HER2 e terapia endocrina. Non esiste, però, una strategia ideale per il carcinoma mammario metastatico positivo per il recettore ormonale HER2. Per coloro che non hanno ricevuto terapia in passato, la preferenza è per una combinazione di trastuzumab, pertuzumab e un taxano, poiché i dati hanno dimostrato che ciò ha migliorato gli esiti clinici. Pazienti che hanno ricevuto trastuzumab e sono andati incontro a metastasi con un intervallo libero da trattamento di sei mesi o più. Per le Pazienti che hanno una ricaduta entro sei mesi dal completamento della terapia adiuvante con trastuzumab, l’ado-trastuzumab emtansine è l’opzione terapeutica preferita, in quanto migliora gli esiti clinici.

Nelle donne con tumore al seno metastatico HER2+ la combinazione del trattamento standard con tucatinib si è rivelata in grado di ridurre il rischio di morte del 34%, migliorare la sopravvivenza globale e, a due anni, il 51% delle pazienti è vivo rispetto al 40% di quelle trattate solo con trastuzumab e capecitabina.

Tumori Mammari HR2 negativi: implicazioni cliniche e sopravvivenza

Definiamo, invece, un Tumore Mammario come HR2-Negativo, quelle neoplasie che non esprimono proteine HER2 rispetto al normale. Se da un lato ciò potrebbe far ipotizzare una prognosi migliore ed una aggressività minore, dall’altro tali neoplasie non possono usufruire dei benefici terapeutici previsti per i tumori HER2 positivi. Deve, inoltre, essere valutata l’intera batteria recettoriale, in quanto, sulla base di questa, si potranno valutare i rispettivi tassi di sopravvivenza.

In particolare:

• l’associazione tra HR2-Negativo e Positività dei Recettori estro-progestinici: rappresenta il 70% circa di tutti i nuovi tumori mammari, con un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 94,4%. Il 30% circa, però, svilupperà una malattia metastatica con una sopravvivenza a 5 anni del 30% circa
  • l’associazione tra HR2-Negativo e Negatività dei Recettori estroprogestinici: il cosiddetto Tumore triplo negativo, rappresenta il 15-20% di tutti i cancri mammari, colpendo spesso i soggetti più giovani, sotto i 50 anni. La sopravvivenza ai 5 anni è quella globalmente minore, superando, di poco, il 70%.

Allorquando viene individuata una negatività l’analisi può essere ripetuta con altre metodiche:

• immunoistochimica, che fornirà un risultato quantificabile tra 0 e 3: punteggi pari a 0 od 1 confermano la diagnosi di negatività, un punteggio pari a 3 indica invece una positività, mentre un punteggio di 2 necessiterà di un ulteriore approfondimento, con l’esame successivo
  • FISH (Fluorescence in Situ Hybridization), più accurato, costoso e dai tempi lunghi. Analizzando il numero di copie del gene HER2, può confermare la negatività o diagnosticare la positività della ricerca recettoriale (HER2+).

I tumori triplo-negativi, per tali loro caratteristiche, non possono essere curati con la prevalenza dei trattamenti medici praticabili nelle altre forme tumorali. Permangono valide la chirurgia (totale o parziale con o meno successiva ricostruzione mammaria), la radioterapia mentre la chemioterapia (tradizionale o neoadiuvante) risulta ancora valida e talora più efficace in tali neoplasie. Possibile l’utilizzo di terapie innovative tipo l’immunoterapia ed i farmaci a bersaglio molecolare.

Il carcinoma duttale in situ (CDIS o DCIS) è un tumore al seno in fase iniziale con ottime prospettive di cura.

Cosa vuol dire carcinoma duttale in situ

Il carcinoma duttale in situ è anche chiamato carcinoma intraduttale o CDIS e corrisponde al carcinoma mammario allo stadio 0.

Il termine “in situ” viene utilizzato per definire i carcinomi localizzati a livello dell’epitelio, che non hanno superato la membrana basale e quindi non hanno acquisito la capacità di infiltrare i tessuti vicini.

Il carcinoma duttale in situ si sviluppa a partire da alcune cellule epiteliali che costituiscono i dotti lattiferi della mammella e si sono trasformate in cellule maligne.

Tipologie  

Il carcinoma intraduttale viene distinto in base alla modalità di crescita in due tipi.

Carcinoma duttale in situ cribriforme

Nel carcinoma duttale in situ di tipo non-comedonico (cribriforme) le cellule sono piccole, di forma regolare e senza necrosi (morte cellulare).

Carcinoma duttale in situ comedonico

Il carcinoma duttale in situ di tipo comedonico si presenta composto da cellule grandi e irregolari, con un maggior tasso di proliferazione e necrosi al centro della lesione.  

Sintomi 

I segni e sintomi comunemente associati al cancro alla mammella come noduli al seno, secrezioni del capezzolo o alterazioni della cute mammaria sono in genere assenti in questo tipo di tumore, dato che non ha ancora invaso i tessuti circostanti e presenta dimensioni molto ridotte.

Per questo motivo è stato definito un programma di screening che prevede l’esecuzione di una mammografia ogni due anni alle donne con età compresa tra 50 e 79 anni.

Diagnosi

Le indagini iniziali per la ricerca di un cancro della mammella comprendono la visita senologica), l’ecografia mammaria, la mammografia o la tomosintesi mammaria.

Un ulteriore esame di approfondimento è la risonanza magnetica del seno con mezzo di contrasto, che può essere utilizzata per valutare l’estensione della lesione individuata mediante ecografia o mammografia.

La conferma della diagnosi di carcinoma duttale in situ o di un’altra patologia avviene mediante l’esame istologico, a seguito di una biopsia del seno in cui vengono prelevati con un piccolo ago alcuni frammenti di tessuto mammario da analizzare.

Stadiazione e grado di aggressività

La stadiazione del tumore della mammella è una classificazione dell’estensione del tumore sulla base di 3 parametri: le dimensioni del tumore originale (T), il coinvolgimento dei linfonodi (N) e la presenza di metastasi (M).

In base al valore attribuito a questi 3 parametri si classifica poi il tumore in uno stadio che varia da I a IV.

Il carcinoma duttale in situ viene definito come un tumore in stadio 0. Nel momento in cui supera la membrana basale e diventa un carcinoma duttale infiltrante assume uno stadio da I a IV in base alla sua estensione.

Il grado di invasività o aggressività del tumore al seno si valuta con l’esame istologico in base al grado di maturazione delle cellule tumorali, al tasso di proliferazione e ad altri elementi come la necrosi tumorale.

Il grado di invasività del carcinoma duttale in situ può assumere un valore da G1 (basso grado) a G3 (alto grado).

Le microcalcificazioni nel carcinoma duttale in situ

Le calcificazioni al seno si formano a livello del nodulo tumorale a causa dello scarso apporto di sangue che determina ipossia tessutale, necrosi cellulare e infine precipitati di sali di calcio.

Nel carcinoma intraduttale comedonico le microcalcificazioni sono frequenti e sono localizzate a livello dei dotti galattofori. La valutazione della forma, delle dimensioni e della densità delle microcalcificazioni mediante mammografia consente al medico di orientare il sospetto diagnostico verso la causa della lesione.

Terapia del carcinoma duttale in situ

In caso di carcinoma intraduttale, la chirurgia mammaria è un passaggio fondamentale e può essere di tipo conservativo, con l’asportazione della sola lesione o di un quadrante di mammella.

La scelta dell’intervento si basa sulla valutazione delle caratteristiche del tumore, del seno della paziente e di altri fattori.

La radioterapia potrebbe essere indicata in seguito a un intervento conservativo per ridurre il rischio di recidiva.

La terapia endocrina per le forme non invasive del carcinoma della mammella ha mostrato benefici più limitati. Attualmente l’unica terapia endocrina risultata efficace per il CDIS è il Tamoxifene, un inibitore del recettore degli estrogeni.

Il medico potrebbe proporre questo trattamento nel caso in cui il tumore sia positivo ai recettori per estrogeni e progesterone.

Carcinoma intraduttale e sopravvivenza

In uno studio pubblicato sulla rivista JAMA Oncology, la mortalità specifica per tumore mammario a 20 anni è risultata pari al 3.3%, ed era più alta per le donne che avevano ricevuto una diagnosi prima dei 35 anni rispetto a quelle più anziane.

Recidiva

Rispetto alla popolazione generale le donne con un precedente CDIS sono esposte fino a 20 anni dopo a un maggior rischio di sviluppare una recidiva di tumore al seno, ovvero la ricomparsa della malattia nella stessa mammella e aree circostanti.

Per questo motivo è importante eseguire un monitoraggio periodico anche a distanza di anni, per identificare in tempo l’eventuale comparsa di un nuovo tumore.

Avviso alle utenti

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Autore: Dr. Marco Cantele

Bibliografia

Narod SA, Iqbal J, Giannakeas V, Sopik V, Sun P. Breast Cancer Mortality After a Diagnosis of Ductal Carcinoma In Situ. JAMA Oncol. 2015 Oct;1(7):888-96. doi: 10.1001/jamaoncol.2015.2510. PMID: 26291673.

Ultima modifica 23 Agosto 2023